体外治疗在二甲双胍中毒中的作用建议

背景：二甲双胍中毒是一个具有挑战性的临床问题，它的死亡率达30%。目前对血液透析等体外治疗的意义尚不确定。因此，由代表不同专业的国际专家组成的中毒体外治疗工作组展示二甲双胍中毒体外治疗的系统回顾及临床推荐意见。

方法：先进行系统的文献检索，然后提取数据、总结研究结果、形成结构化的投票报告。采用两轮修正的德尔菲法对投票陈述达成一致意见，采用兰德/加州大学洛杉矶分校合理性法对不同意见进行量化。第二次投票决定最终的推荐意见。

结果：共检索篇文献，其中63例死亡：1例观察性研究，例病例报告或系列，11例描述性队列研究和3例终末期肾病的药代动力学研究，所有建议的证据质量都很低。工作组总结出二甲双胍可适当透析（C级证据），并提出以下建议：严重的二甲双胍中毒建议体外治疗（1D）。体外治疗的适应症包括：乳酸浓度＞20mmol/l（1D）、PH≤7.0（1D）、休克（1D）、标准支持措施失败（1D）、意识水平下降（2D）。体外治疗应继续进行，直到乳酸浓度＜3mmol/l（1D）和PH＞7.35（1D），然后需要用精确的监测指标来决定是否需要额外的体外处理措施。初期首选间歇性血液透析（1D），但如果不能进行血液透析，可考虑连续性肾脏替代治疗（2D）。重复的体外治疗可采用血液透析（1D）或连续性肾脏替代治疗（1D）。

结论：二甲双胍中毒伴乳酸酸中毒的体外治疗是可行的。尽管临床证据主要由病例报告和次优的毒代动力学研究组成，但工作组推荐对严重的二甲双胍中毒病例进行体外清除。

二甲双胍属于双胍类药物，是美国、欧洲、澳大利亚最普遍的口服降糖药。在非胰岛素依赖性糖尿病患者中，二甲双胍可抑制糖异生、促进细胞葡萄糖的摄取及减轻胰岛素抵抗。

二甲双胍中毒可导致包括死亡在内的严重的毒性反应。各种治疗方法被使用，特别是体外治疗（ECTRs），比如血液透析和血液滤过。实际上，最近的一篇文献综述指出二甲双胍中毒是ECTR最常见的毒理学指征。然而ECTR的实际指征是不明确的。本文的目的是对二甲双胍中毒患者应用ECTR的文献和推荐进行系统的回顾。

表1二甲双胍：物理化学和毒理动力学数据

分子量

Da

分布容量

1-5L/kg

蛋白结合

可以忽略的

口服生物利用度

55%

达到峰值浓度时间

立即释放：1-3h

缓释：6-8h

内生半衰期（治疗用，正常的GFR）

2-6h

内生清除率（治疗用，正常的GFR）

-ml/min

治疗浓度

0.5-3mg/l

致死性血药浓度

＞50mg/l

中毒剂量

＞mg/kg（儿科）

＞5g（成人）

药理学和药代动力学

二甲双胍是一种小分子物质（Da），它的口服生物利用度是55%，可用的有快速及缓释剂型（表1）。二甲双胍不是与蛋白结合的，它的表观分布容积是1-5L/kg（解释生物利用度），它分布在包括红细胞的细胞内。二甲双胍经过有限的代谢，大部分以原型从肾脏排出。总的机体清除率可超过ml/min，但随着肾小球滤过率的降低成比例的减少。二甲双胍治疗剂量的峰值浓度是1.5-3.0mg/l。二甲双胍的清除半衰期呈多相性，肾功能正常的患者最初为4-8小时，随后终末消除半衰期约为20小时。

其他双胍类药物，如苯乙双胍和丁双胍，在世界范围内很少使用。由于他们的毒理学特征与二甲双胍不同，以下系统的回顾和建议仅适用于二甲双胍。

定义

二甲双胍相关性的乳酸酸中毒（MALA）是指使用二甲双胍的人血乳酸浓度＞5mmol/l、动脉血PH＜7.35。实际上，多种代谢因素可引起酸血症，高乳酸血症只是其中其中一个因素。因此为了简单起见，这里我们将所有乳酸浓度升高的酸血症称为乳酸酸中毒。

MALA可分为2种特定类型：由二甲双胍累积引起的偶发（或慢性）MALA，它与乳酸的生成和/或清除改变有关。相反，诱导的或急性MALA，有时也被称为MILA（二甲双胍诱导的乳酸酸中毒），是指二甲双胍直接导致的乳酸酸中毒，尤其是急性过量后。MALA和MILA之间的区别经常是模糊的，本文将这两种情况都称为MALA。

毒性机制及危险因素

二甲双胍可直接影响代谢，包括抑制丙酮酸羧化酶从而抑制乳酸转化为丙酮酸、抑制细胞呼吸。这就会导致乳酸生成增加、代谢减少，常被成为“B型乳酸酸中毒”。

二甲双胍与乳酸酸中毒之间的关系一直受到质疑，主要是来自肾功能正常患者的随机对照试验。特别是早期的研究注意到这种较差的相关性，这可能反映了样本收集的次优时机或对二甲双胍分布动力学的低估。很多最近的研究指出二甲双胍与乳酸浓度之间的关系，而且其他证据支持这种联系。实际上，在某些情况下，二甲双胍似乎直接导致乳酸酸中毒，且动物实验表明二甲双胍的毒性呈剂量依赖性。

因为二甲双胍主要在肾脏进行清除，因此造成二甲双胍中毒最常见的因素是肾功能受损。乳酸酸中毒的风险因素包括引起乳酸生成增加、乳酸清除受损的所有因素，包括低血压、脱水、缺血、败血症和肝损伤。

流行病学

MALA的估计患病率小于0.01-0.09例/0例·年。年美国毒物控制中心共收到份二甲双胍中毒的病例。总的来说，MALA可能更常见于慢性暴露的情况，并且可能引起更高的死亡率，尤其对于易感患者。然而，大量急性故意过量也会导致致命的乳酸酸中毒。

血清二甲双胍浓度的相关性

二甲双胍浓度检测的临床应用存在争议：在某些研究中高的二甲双胍浓度（＞20-50mg/l）是预后不良的预测指标，然而其他研究却未能指出相关性。原本没有症状的患者在故意的二甲双胍中毒后，非常高的二甲双胍浓度或许能预测急剧变差的临床表现。关于二甲双胍采样的刊物很有可能错误地把一些病例分类为MALA。

治疗

无论是是慢性或其他原因引起，对MALA最初的主要治疗方法都是复苏和支持治疗。没有特异的解毒剂来逆转二甲双胍的毒性作用。在急性过量后很快就会表现为胃肠道排泄净化。碳酸氢盐被用于纠正酸血症，然而我们需要







































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