溴敌隆和氟乙酰胺中毒导致的可逆性脑白质病

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病案分享

1.导言

抗凝血剂是灭鼠剂的主要成分。溴敌隆作为一种具有较高药效的超级华法林，是世界各地常用的灭鼠药。氟乙酰胺是另一种常见的灭鼠药，它通过阻断三羧酸循环而引起柠檬酸的积累和细胞代谢紊乱。

由于容易接触，灭鼠剂中毒已成为许多国家的公共卫生问题。溴敌隆干扰凝血功能，会引起不同程度的出血，少数还伴有中枢神经系统症状。氟乙酰胺中毒常引起心脏、消化系统、中枢神经系统的损害。然而，由灭鼠剂中毒引起的中枢神经系统病变的特点鲜有报道。本文报道1例溴敌隆和氟乙酰胺中毒引起的可逆性脑白质病变，探讨其临床特点及治疗对策，以供大家参考。

2.病例陈述

2.1临床病史

男性，40岁，因“意识障碍1天”被转入到我科神经重症监护病房（NICU）。患者4天前出现头痛，乏力，四肢抽搐1次，症状不能缓解，就诊于我院急诊科，查凝血功能提示凝血酶原时间(PT)为92.6秒（正常：11.0-14.5秒），活化部分凝血活酶时间(APTT)为52.8秒（正常：28.0-45.0），国际标准化比值(INR)为8.88（正常0.80-1.20）。于急诊予新鲜冷冻血浆输血、静脉注射地西泮、丙戊酸钠治疗。其家属诉无家族性疾病史，否认毒物接触史。

2.2查体

浅昏迷状态，双侧瞳孔直径为2.0毫米，直接和间接对光反射迟钝，脑干反射存在，肌张力正常，无自主运动，四肢对疼痛刺激有防御反应，上肢腱反射正常，双侧膝反射亢进，双侧巴宾斯基征阳性，脑膜刺激征阴性。皮肤、结膜、鼻腔、口腔未见瘀斑或任何其他出血，无咯血、吐血、便血或尿血。

2.3辅助检查

总胆红素(35.1μmol/l)、未结合胆红素(27.2μmol/l)和氨(44.0μmol/l)轻度升高。肝酶，肌酐，血液中电解质均正常。胃隐血试验阳性（3+），粪便隐血试验阴性。大脑弥散加权成像(DWI)显示整个胼胝体和双侧脑桥臂、内囊后肢、脑室周围白质(PWM)、半卵圆中心和放射冠出现高信号病变（图1A）。毒素检测发现他血液中含有溴敌隆和氟乙酰胺。诊断为灭鼠剂中毒。

2.4治疗

他在入住神经重症监护病房后接受了新鲜冰冻血浆输血和血液灌流，乙酰胺5gimtid，维生素Kmgivq12h，葡萄糖酸钙1givbid，丙戊酸钠混悬液mgpoq12h。

2.5结果

在NICU的第二天，患者可自行睁眼，对答切题但言语轻微含糊，四肢肌力正常。在NICU的第三天，言语清晰；在NICU的第四天凝血功能恢复正常，后被转出NICU。意识恢复7天后，复查头颅MRI：先前在胼胝体和脑桥臂两侧、内囊后肢、脑室周围白质、半卵圆中心和放射冠中的高DWI信号均消失（图1B）。患者在发病两周后出院，在五个月的随访中没有出现任何症状。

3.讨论

出血是灭鼠剂中毒最常见的首发症状。甚至曾有一个病例报告了一名18岁女性患者因杀鼠剂中毒误诊为异位妊娠。在此病例中，患者意识突然丧失，凝血功能障碍，以及脑室周围白质和胼胝体的对称病变表明有可能发生中毒性脑病。因此，给予血浆输注和维生素K以改善凝血功能，并进行血液灌流以清除毒素。一旦确定毒素，立即给予乙酰胺解毒。患者意识水平和凝血功能迅速改善，脑损害得到逆转。

先前的队列研究调查了灭鼠剂中毒的临床特征和结果。溴敌隆和溴杀灵是在灭鼠剂中毒中发现的最常见的毒物，灭鼠剂暴露主要是儿科（12岁以下）。意外摄入是儿童中毒的最常见原因，通常由于低剂量暴露而没有症状或只有轻微症状。故意摄入和未知摄入是成人灭鼠剂中毒的最常见原因。未知摄入需要比故意摄入更长的时间来作出诊断和给予针对性的治疗，而通常比意外摄入暴露更大的剂量。因此，成人由于未知摄入而发生的灭鼠剂中毒通常会导致更严重的症状。

有几个病例报告介绍了灭鼠剂对中枢神经系统的影响（表1）。由于抗凝作用，溴敌隆可引起脑内血肿。一例溴敌隆中毒病例的脑MRI发现在双侧内囊后肢、胼胝体压部和双侧半卵圆中心出现对称片状病变，这与我们病例中的受影响部位相似。

毒鼠强和氟乙酰胺可引起海马区和大脑皮层缺氧缺血性改变15。β-氟乙酸乙酯可引起小脑萎缩，溴鼠灵可能导致白质脑病。在这个案例中，我们发现随着临床症状的改善，白质脑病也会被逆转。

救治体会

本例患者无可考证的毒物接触史，且中毒时间不明确，辗转就诊，到我院时主要表现为严重的凝血功能异常，脑功能障碍（昏迷，癫痫），颅脑MR表现为广泛脑白质病变。及时送检血尿标本，明确为混合杀鼠剂中毒（溴敌隆、氟乙酰胺），虽然已经错过了洗胃的时机，我院紧急启动绿色通道，给予溴敌隆拮抗剂维生素K1，氟乙酰胺拮抗剂乙酰胺，早期进行血液灌流以清除体内毒物，同时给予新鲜冰冻血浆改善凝血，大量补液以促进毒物代谢，48小时后凝血功能恢复正常，神经功能改善，我们发现随着临床症状的改善，白质脑病也会被逆转。可谓救治及时而精准。总结了以下几条经验：

致惊厥杀鼠剂中毒患者无特异性临床表现，重者以抽搐为主要症状，常误诊为神经系统疾病。抗凝血杀鼠剂严重的中毒症状是脑出血。混合杀鼠剂中毒患者的症状更加多样化。所以，呼吁神经内科医生加强对杀鼠剂中毒的认识和警惕性，对于没有明确病史，出现血凝血功能异常、出血或不明原因的惊厥，无法用其他原因解释的，尽早进行血尿毒物筛查，以明确诊断。

对于抗凝血杀鼠剂中毒，如溴敌隆，维生素K1特为效解毒剂，因溴敌隆半衰期长，需要持续较长时间使用（10-14天），以拮抗其毒性，过早停药会导致再次出血发生。有些病人的治疗时间可达1年之久。

氟乙酰胺中毒导致的脑白质病变的机制为细胞毒性水肿，以胼胝体病灶为主，属于可逆性病灶，其特效解毒剂乙酰胺应早期足量应用，可逆转其脑部损害。此外，只要是怀疑杀鼠剂中毒，毒物尚未明确，早期有中枢神经系统损害，均应考虑氟乙酰胺中毒，针对性筛查毒物，以免延误错过其最佳治疗时机。

血液灌流技术利用体外循环灌流器中吸附剂的吸附作用清除外源性和内源性毒物、药物以及代谢废产物等，从而达到净化血液的目的。能明显降低血中毒物浓度，缩短疗程。

目前市面上杀鼠剂非正规途径生产仍占相当大的比例，禁用杀鼠剂因其灭鼠效果好，经常出现在杀鼠剂中，但其名称基本不会出现在成分标注中。临床医生要警惕，切勿被杀鼠剂的外包装的成分标注所误导，一定要送检，验证患者体内毒物成分，达到精准治疗。

特别鸣谢

我院多学科联合救治，使该患者得到了及时而精准的治疗。感谢兄弟科室，特别是大学城急诊科林黄果医生，癫痫中心伍犹梁医生，药学部伍世恒药师，血透室梁晖医生的辛苦付出。

专家介绍

卢爱丽

副主任中医师，医学硕士。广州中医药大学脑病在读博士，医院进修学习神经系统感染与免疫性疾病。广东省中医药学会脑病专业委员会委员，广东省中西医结合学会神经内科委员会常务委员。

擅长：

中医脑病尤其是神经重症、中枢神经系统感染与免疫病的中西医诊治。

出诊时间：每逢周五下午（大德路总院）

原文

Reversibleleukoencephalopathycausedby2rodenticidesbromadioloneandfluoroacetateAcasereportandliteraturereview。

文献原文获取

供稿卢爱丽

排版温万鑫

审校马朝晖王立新

医院大院神经重症科“德神社”出品